При Юлии II церковь стала самой активной политической силой в Италии. Энергичный папа искусно маневрировал между Испанией и Францией, но ситуация заметно осложнилась из-за усиления Венеции, которая не только не пострадала от нашествия французов, но даже ухитрилась приумножить свои богатства, а после гибели Чезаре Борджа захватила Романью, что, по словам Макьавелли, «растворило ей двери в Италию». Юлий II, жаждавший сам обладать Романьей, готов был вступить в союз с кем угодно, только бы изничтожить ловкую Венецию.
Ему удалось создать антивенецианскую лигу, в которую вошли Франция, Испания и Германия. Весною 1509 года в Северной Италии началась ожесточенная война с Венецией. Так как в этой тяжкой борьбе Венеция растратила значительную часть своих сил и вернула Юлию II ранее захваченные ею города Романьи, то он счел выгодным круто изменить политику: теперь Рим проявил готовность вступить в союз с Венецией против Франции.
Тем временем неугомонный папа продолжал заботиться об украшении Вечного города.
Около колонны Траяна в начале XVI в. по проекту Джулиано и Антонио да Сангалло построили небольшую, но очень эффектную церковь с огромным высоким куполом — Санта Мария ди Лорето; фонарь купола сооружен в конце XVI в. по проекту Джакомо дель Дука. В XVIII веке рядом с ней ближе к колонне воздвигли очень похожую на неё церковь «Святейшего Имени Девы Марии» — Сантиссимо Номе ди Мария; ее балюстрада у основания барабана купола украшена беломраморными скульптурами. В 1587 году на колонну Траяна водрузили бронзовую статую св. Петра.
С 1508 года в Ватикане работал Рафаэль Санти из Урбино. Ему папа заказал роспись стен четырех станц — жилых комнат во дворце. Работа урбинского мастера оказалась столь замечательной, что эти комнаты навсегда сохранили его имя: «станцы Рафаэля».
В 1511 году Юлий II, никогда не забывавший о необходимости укрепления своей власти, создал совместно с Венецией, которая более не внушала ему опасений, Святейшую лигу для борьбы с внешними врагами Италии и провозгласил лозунг: «Долой варваров!» (правда, основные силы этой «антиварварской» лиги состояли не из итальянцев, а из наемных войск испанцев и швейцарцев).
Юлий II добился своей цели: французы ушли из Италии. Однако победа стоила таких больших расходов, что выяснилось весьма прискорбное обстоятельство: у Юлия II не оказалось достаточного количества денег, чтобы окончательно расплатиться с наемниками.
Тогда «кошмарный папа» ушел на отдых и отдал им на съедение Флоренцию: он просто разрешил им напасть на этот богатый и знаменитый город, центр гуманистической культуры, и разграбить его. Разумеется, флорентийцы отнюдь не желали подвергнуться штурму и стать жертвами разбоя, поэтому городские власти согласились уплатить 200-тысячную контрибуцию и восстановить власть рода Медичи, изгнанного в конце XV века.
В марте 1513 года Юлий II скончался, и его место занял кардинал Джованни, глава рода Медичи, который принял имя Льва X. Узнав о своем избрании в папы, он произнес: «Так будем же наслаждаться папством, раз господь посылает нам его!»