В 1348 году Италию поразила страшнейшая эпидемия чумы (ее описание дал Боккаччо в своем «Декамероне»). В сравнении с другими городами Рим пострадал меньше, так как не отличался большой скученностью (ведь его население в средние века было во много раз меньше, чем в древности, а территория сохранялась прежняя, какую охватывали античные стены Аврелиана). В память об окончании чумы осенью того же года римляне, верные обету, данному Деве Марии, соорудили высокую мраморную лестницу, ведущую к церкви св. Девы Марии на Алтаре Неба (Санта Мария д’Арачели) на Капитолийском холме. Это единственное крупное сооружение в Вечном городе за весь XIV в.
Пока папы находились в Авиньоне, Рим оказался совсем без надзора; даже Пантеон, обращенный в церковь еще в VII в., захватило одно знатное семейство и превратило в свою крёпость.
Право на императорский титул по-прежнему принадлежало германским королям, власть которых в собственной стране заметно ослабла в связи с наступившей феодальной раздробленностью и засильем знати. Однако германские короли, утратив свое прежнее могущество, цеплялись за призрак власти в виде императорской короны. Один из них, Карл IV, в 1355 году был коронован в Риме уполномоченным папы Иннокентия VI, находившегося в Авиньоне; император старался помочь папе вернуться в Рим.
Папы построили для себя в Авиньоне дворец, намереваясь, вероятно, остаться там навсегда. Однако им пришлось вернуться в Рим, ибо в 1337 году Франция вступила в тяжкую Столетнюю войну с Англией, что привело к заметному ослаблению власти французского короля, а война могла докатиться и до Авиньона.
В апреле 1367 года папа Урбан V покинул Авиньон и в середине октября торжественно въехал в Ватикан. Но Рим находился в состоянии такого упадка, что папа не выдержал и в апреле 1370. года вернулся в Авиньон, сообщают аналитические обзоры.
Его преемник Григорий XI 17 января 1377 году приехал в Рим, но неугомонные жители Вечного города моментально вступили с ним в распрю, и только смерть в 1378 году помешала ему бежать назад в Авиньон.